近年来涌现出了一系列很有价值的治疗手段。 比如，靶向治疗。 在靶向治疗中，最常见的是针对EGFR基因突变，其次是ALK重排。 其中，针对EGFR基因突变的靶向药已经在晚期患者展示出完美的效果，并进一步拓展到早期术后患者中。 而针对ALK重排的靶向药，目前的应用人群依然局限在晚期患者，虽然也取得了良好的疗效，但在术后辅助方面却迟迟没有数据更新。 但，就在那天，我听说恩沙替尼要做肺癌术后辅助靶向治疗的临床研究了。 喜大普奔。 恩沙替尼是什么？ 恩沙替尼是针对ALK靶点研发的二代靶向药。 在2020年的世界肺癌大会上，中国肺癌领军人物吴一龙教授就恩沙替尼的疗效进行分享。 数据非常喜人。 在290例合并ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者中，有147名接受了一代靶向药克唑替尼，另有143名接受了二代靶向药恩沙替尼。 最终，克唑替尼的肿瘤控制时间为12.7月； 而恩沙替尼的肿瘤控制时间长达31.3月。 翻了一倍都不止。 据此，2022年3月18日，恩沙替尼经过国家药品监督管理局批准，成为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。 ??? 恩沙替尼做术后辅助为什么令人兴奋？ 其实，以上都是恩沙替尼在晚期非小细胞肺癌取得的数据，跟术后辅助没有一毛钱关系。 但是，为什么它做术后辅助治疗临床研究，我会兴奋？ 这跟它背后的企业有关。 中国有一个很牛的药企，叫贝达药业。 恩沙替尼就是它旗下的王牌产品，之一。 对，就是之一，而已。 因为，还有一个王牌产品，叫埃克替尼。 怎么样，是不是很耳熟？ 因为，这个产品比恩沙替尼还要有名、还要功勋卓著。 它是针对EGFR基因突变的一代靶向药。 在国外诸多产品的围追堵截下，它虽晚发，却先至，成功在晚期非小细胞肺癌以及早期非小细胞肺癌的术后领域取得了优异的成果。 截止发稿之日，它还是唯一一个进入国家医保目录的、针对EGFR突变肺癌的术后靶向药，成功挽救了成千上万中国人的性命。 所以，为什么我会兴奋，就好理解了。 举个例子，有个乒乓球国手生了两个仔，老大已经是誉满天下的乒乓球冠军了，不用猜，老二也一定是高手。 ??? ALK抑制剂对ALK重排晚期肺癌的意义 ALK重排仅见于3%-7%的非小细胞肺癌患者。 在ALK抑制剂开发之前，这部分患者预后非常差。 晚期患者中位生存期6个月，2年生存率仅仅只有12%。 而没有ALK重排的晚期肺癌，在传统化疗时代，一般平均生存时间则可以达到14个月。 再看看现在？ 恩沙替尼就可以实现31.3月的肿瘤控制时间。 2018年发表在肺癌殿堂级期刊上发表了一项研究。 作者在里面纳入110名ALK阳性肺癌患者，使用ALK靶向治疗，最后平均总生存时间81月，有近一半可以活过7年！ 所谓，曾经就有多惨淡，现在就有多辉煌。 这里面，唯一的区别就是ALK靶向抑制剂的成功开发。 所以，ALK抑制剂对ALK重排晚期肺癌意味着什么？ 很简单，逆天改命，点石成金。 ??? ALK重排早期肺癌患者的临床特点 ALK重排早期肺癌患者的临床特点 或许有人会问，郑医生，你提到的数据都是晚期肺癌。 但是，我们讨论的是手术的早期肺癌。 那ALK重排对这部分患者到底有什么影响呢？ 2018年发表在上的一项研究，探讨了这个问题。 在这个研究中，作者纳入764名I-III期非小细胞肺癌患者。 其中，I期555名（73%）、II期101名（13%）、III期108名（14%）。 包括ALK重排患者29名、EGFR突变患者255名以及KRAS突变480名。 全组无靶向治疗干预，以无复发生存为主要研究终点。 所谓无复发生存（recurrence free survival），指的是患者接受治疗后，实现肿瘤完美控制直到复发的时间。 因为这段时间没有复发/转移事件发生，因此在医学上被称为无复发生存时间。 生存分析显示，ALK重排患者的复发风险显著高于其他人群。 截至研究发表，在复发率方面： ALK重排组患者，复发比例48% KRAS突变组患者，复发比例33% EGFR突变组患者，复发比例25% 截至研究发表，在无复发生存时间方面： ALK重排组平均无复发生存时间，24.3月； KRAS突变组平均无复发生存时间，72.9月； EGFR突变组平均无复发生存时间，未达到。 因为EGFR组复发率过低，因此无法估算出无复发生存时间。 这说明，在无靶向治疗干预条件下，ALK重排的预后显著差于EGFR突变。 而且，当分析局限于I-II期以及III期人群，这种趋势依然存在。 这里需要补充一点内容。 即在2022年发表于《胸心血管外科杂志》的另一项研究中，作者比较手术切除的非小细胞肺癌患者预后，却发现合并ALK重排预后较好。 看起来似乎互相矛盾，实际上却不然。 因为在这个研究中，作者以总生存时间为研究终点，纳入ALK重排患者可以接受靶向治疗。 把这两个研究合并起来，就说了这么一件事： 在没有接受靶向治疗的前提下，ALK重排肺癌预后很差， 但是一旦有了靶向治疗后，ALK重排肺癌预后很好。 所以，ALK抑制剂对ALK重排早期肺癌意味着什么？ all the same，逆天改命，点石成金。 ??? 病例分享 目前的医疗界普遍接受这么一种观点。 即合并ALK重排的肺癌患者侵袭性更强，进展更快。 我一直没有切身体会，直到遇到下面这个患者。 这是郑医生最近网上接诊的一个早期肺癌。 女性，54岁，2021.7查CT发现左下肺结节。 纯实性，最大径10+mm。 求诊于某三甲医院，接受手术治疗。 接受了胸腔镜左下肺叶切除和纵隔淋巴结采样。 纵隔淋巴结采了5/7组，每组1枚。 肺门及肺内淋巴结有4枚。 全部没有淋巴结转移。 病理报告如下： 说实话，初看这个报告，我真是吓了一大跳。 一个勉强跨入T1bN0M0的早期肺癌，却有高达90%的高侵袭成分！ 包括微乳头15%、复杂腺体75%！ 直到看到免疫组化上的ALK阳性报告，才算一定程度上解答了心中的疑问。 最终，经过慎重考虑，我建议患者密切随访，如有异常，及时加用ALK抑制剂的诊疗意见。 2022NCCN指南推荐Ventana D5F3免疫组化（IHC）检测作为独立检测ALK阳性的手段，不需FISH复测确认。 临床反思 在中国，有一种美妙的植物，出落于淤泥之上，却片尘不染，开出炫彩夺目的花。 是的，就是荷花。 荷花于淤泥而言，不啻于化腐朽为神奇。 这种关系，像极了ALK靶向药和ALK重排患者的命运。 在传统化疗时代，ALK重排肺癌侵袭快、预后差、对化疗耐药。 油盐不进、软硬不吃，不就像臭烘烘的淤泥吗？ 而ALK靶向抑制剂，就像荷花的种子一样，深埋于这片淤泥之中，随着时间的发展，开出一朵朵璀璨的花。 给予晚期肺癌患者生的希望。 所以，直到现在，我们都把ALK重排称之为钻石突变。 但是现在，我觉得，这种说法可能不是很妥当。 ALK重排，只有遇上ALK靶向药才是钻石突变，没遇上就是粪石突变，又臭又硬。 尽管与EGFR抑制剂一样，ALK抑制剂同样是一款成熟的靶向药； 尽管与EGFR突变人群相比，ALK重排患者的靶向治疗效果更好，而化疗效果更差。 尽管ALK重排患者似乎更有可能从术后辅助靶向中获益。 但截至目前，依然没有高级别循证医学证据可以直接证明这一点。 ??? 写在最后 2022年4月，经过国家药品监督管理局批准，恩沙替尼开启了术后辅助靶向的临床研究。 该研究由天津医科大学肿瘤医院王长利教授牵头，计划入组202例患者。 入组患者定为接受根治手术切除的、II-IIIB期的、合并ALK重排的非小细胞肺癌患者。 所有纳入患者在完成标准治疗后，一组给予恩沙替尼口服治疗，一组给予安慰剂口服治疗。 研究将于近期开始招募，并于2025.7.1完成（NCT05341583）。 按传统习惯，一般完成入组后，补充随访1年，基本可以公布初步的研究结果。 届时，一支穿云箭，千军万马来相见。
来源：郑正有词
